MUTAÇÃO

3 – MUTAÇÃO

Mutação é uma mudança na sequência de DNA de um gene. A mutação é especialmente significativa porque é fonte primária da mudança evolutiva; novos alelos surgem em todos os organismos, alguns espontaneamente e outros resultantes de exposição à radiação ou substâncias químicas no ambiente.

Nos organismos multicelulares, podemos diferenciar entre duas grandes categorias de mutações: mutações somáticas e mutações germinativas. As mutações somáticas surgem nos tecidos somáticos, que não produzem gametas. Mutações germinativas surgem em células que dão origem aos gametas.

Historicamente, as mutações foram divididas entre as que afetam um único gene, chamadas de mutações gênicas, e as que afetam o número ou a estrutura dos cromossomos, chamadas de mutações cromossômicas. Essa distinção surgiu porque as mutações cromossômicas poderiam ser observadas diretamente ao microscópio, enquanto as mutações gênicas só poderiam ser detectadas pela observação de seus efeitos fenotípicos. Contudo, é prático usar mutação cromossômica para descrever a alteração genética de grande escala que afeta a estrutura do cromossomo ou o número de cromossomos e usar mutação gênica para uma lesão de DNA relativamente pequena que afeta um único gene.

Existem várias formas para classificar as mutações gênicas. Alguns esquemas de classificação baseiam-se na natureza do efeito fenotípico, outros se baseiam no agente causador da mutação e outros ainda se voltam para a natureza molecular do defeito.

O tipo mais simples de mutação gênica é uma substituição de base, a alteração de um único nucleotídeo no DNA. Existem dois tipos de substituições de base. Em uma transição, uma purina é substituída por uma purina diferente ou uma pirimidina é substituída por uma pirimidina diferente. Em uma transversão, uma purina é substituída por uma pirimidina ou uma pirimidina é substituída por uma purina. O número de possíveis transversões é duas vezes o número de possíveis transições, mas as transições surgem com maior frequência porque transformar uma purina em uma purina diferente ou uma pirimidina em uma pirimidina diferente é mais fácil do que transformar uma purina em uma pirimidina ou vice-versa.

Para substituições de uma única base, existem vários desfechos possíveis, mas todos são

consequências diretas de dois aspectos do código genético: redundância do código e existência de códons de término de tradução.

• Mutações sinônimas. A mutação muda um códon de um aminoácido por outro códon desse mesmo aminoácido. As mutações sinônimas também são chamadas de mutações silenciosas.

• Mutações de sentido trocado. O códon para um aminoácido é trocado por um códon para outro aminoácido. As mutações de sentido trocado às vezes são chamadas de mutações não sinônimas.

• Mutações sem sentido. O códon para um aminoácido é mudado para um códon de término de tradução (fim).

As substituições sinônimas nunca alteram a sequência de aminoácidos da cadeia polipeptídica. A intensidade do efeito das mutações de sentido trocado e sem sentido no polipeptídio difere de um caso para outro. Por exemplo, uma mutação de sentido trocado pode substituir um aminoácido por outro aminoácido quimicamente similar, sendo chamada de substituição conservativa. Nesse caso, é menos provável que a alteração afete significativamente a estrutura e a função da proteína. Como alternativa, um aminoácido pode ser substituído por um aminoácido quimicamente diferente em uma substituição não conservativa.

Outra classe de mutações gênicas inclui as inserções e deleções (coletivamente chamadas indels) – a adição ou a remoção, respectivamente, de um ou mais pares de nucleotídeos. Embora as substituições de base sejam consideradas o tipo mais comum de mutação, a análise molecular revelou que as inserções e deleções são mais frequentes. As inserções e deleções nas sequências codificadoras de proteínas podem levar a mutações no quadro de leitura (frameshift), mudanças de troca de quadro do gene. As mutações no quadro de leitura em geral alteram todos os aminoácidos codificados pelos nucleotídeos após a mutação e, então, elas têm efeitos drásticos no fenótipo. Algumas mutações de troca de quadro também introduzem códons de parada prematuros, interrompendo prematuramente a síntese de proteína e resultando em proteína encurtada (truncada). Nem todas as inserções e deleções levam a mutações de troca de quadro, entretanto; as inserções e deleções compostas por múltiplos de três nucleotídeos deixam o quadro de leitura intacto, embora a adição ou remoção de um ou mais aminoácidos ainda possa afetar o fenótipo. Indels que não afetam o quadro de leitura são chamados de inserções no quadro de leitura e deleções no quadro de leitura.

As mutações nas quais o número de cópias de um conjunto de nucleotídeos aumenta são chamadas de repetições expandidas de nucleotídeos. As repetições expandidas de nucleotídeos são regiões do DNA compostas de cópias repetidas de conjuntos de nucleotídeos. Os números maiores de repetições de nucleotídeos estão associados a várias doenças genéticas humanas. A maioria dessas doenças é causada pela expansão de um conjunto de três nucleotídeos (chamado de trinucleotídio), em sua maioria CNG, onde N pode ser qualquer nucleotídeo.

Outra forma usada para classificar as mutações são seus efeitos fenotípicos. No nível geral, podemos diferenciar uma mutação com base no seu fenótipo comparado com o fenótipo do tipo selvagem. Uma mutação que altera o fenótipo do tipo selvagem é chamada de mutação direta, enquanto uma mutação reversa (uma reversão) muda um genótipo mutante de volta para o tipo selvagem.

Os geneticistas usam outros termos para descrever os efeitos das mutações na estrutura da proteína. Uma substituição de base que resulta em um diferente aminoácido na proteína é chamada de mutação missense). Uma mutação nonsense muda um códon com sentido (que especifica um aminoácido) em um códon sem sentido (que termina a tradução). Se ocorrer uma mutação nonsense precoce na sequência de mRNA, a proteína será truncada e, em geral, não funcional. Por causa da redundância do código genético, alguns códons diferentes especificam o mesmo aminoácido. Uma mutação silenciosa muda um códon para um códon sinônimo que especifica o mesmo aminoácido alterando a sequência de DNA sem mudar a sequência de aminoácidos da proteína.

Uma mutação neutra é uma mutação missense que altera a sequência de aminoácidos da proteína, mas não muda sua função de forma significativa. Mutações neutras ocorrem quando um aminoácido é substituído por outro que é quimicamente semelhante ou quando o aminoácido afetado tem pouca influência na função da proteína. As mutações de perda de função provocam perda completa ou parcial da função normal. Uma mutação de perda de função modifica a estrutura da proteína de modo que ela não funciona mais corretamente – ou a mutação pode ocorrer em regiões regulatórias que afetam a transcrição, a tradução ou a recomposição da proteína. Essas mutações são frequentemente recessivas: um organismo diploide tem de ser homozigoto para uma mutação de perda de função antes que os efeitos da perda da proteína funcional possam ser exibidos.

Por outro lado, uma mutação de ganho de função faz com que a célula produza uma proteína ou produto de gene cuja função não existe normalmente. Esse caso pode ser um produto totalmente novo do gene ou um produzido em um tecido inadequado ou em um momento inadequado do desenvolvimento. Ainda, outros tipos de mutações são mutações condicionais, expressas apenas em algumas circunstâncias. Por exemplo, algumas mutações condicionais afetam o fenótipo apenas em temperaturas elevadas. Outras são mutações letais, que provocam a morte prematura.

Uma mutação supressora cancela o efeito de uma mutação anterior em um sítio diferente. Uma mutação supressora intragênica ocorre no mesmo gene que tem a mutação original; uma mutação supressora intergênica ocorre em um gene diferente.

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Mutação adaptativa: a variação genética é crítica para a mudança evolutiva que produz adaptação a novos ambientes. Novas variantes genéticas surgem principalmente por meio da mutação. Por muitos anos, acreditava-se que a variação genética surgisse de forma aleatória e em taxas que eram independentes da necessidade de adaptação. Entretanto, evidências sugerem que ambientes estressantes – nos quais a adaptação pode ser necessária para sobreviver – podem induzir mais mutações nas bactérias, um processo chamado de mutação adaptativa. A ideia de mutação adaptativa já foi muito discutida; os críticos questionam que a maioria das mutações seria prejudicial e então uma maior mutagênese seria danosa para a maioria dos casos.

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As mutações resultam tanto de fatores internos quanto externos. As que surgem sob condições normais são chamadas de mutações espontâneas, enquanto as que surgem a partir de mudanças causadas por substâncias químicas ou radiação do ambiente são chamadas de mutações induzidas. Os erros espontâneos de replicação surgem a partir de estruturas com base alterada e pareamento de base em oscilação. Podem ocorrer pequenas inserções e deleções por meio do deslizamento da fita na replicação e do crossing over desigual.

Além das mutações espontâneas que surgem na replicação, as mutações também são resultado de mudanças químicas espontâneas no DNA. Uma dessas mudanças é a depurinação, a perda de uma base purina de um nucleotídeo. Outra mudança química de ocorrência espontânea no DNA é a desaminação, a perda de um grupo amino (NH₂) de uma base. A desaminação pode ser espontânea ou induzida por substâncias químicas mutagênicas.

Mutações quimicamente induzidas:

Embora muitas mutações surjam espontaneamente, vários agentes ambientais são capazes de danificar o DNA, incluindo algumas substâncias químicas e radiação. Qualquer agente ambiental que aumenta de forma significativa a taxa de mutação acima da taxa espontânea é chamado de mutágeno. As substâncias químicas podem produzir mutações por meio de vários mecanismos. Os análogos de base são incorporados ao DNA e frequentemente pareiam com a base errada. Os agentes alquilantes, substâncias químicas desaminadoras, hidroxilamina e espécies reativas de oxigênio mudam a estrutura das bases de DNA, alterando suas propriedades de pareamento. Os agentes intercalantes se instalam entre as bases e provocam inserções e deleções de base única na replicação.

A radiação ionizante como os raios X e os raios gama danifica o DNA ao expulsar os elétrons dos átomos; esses elétrons, então, rompem as ligações fosfodiéster e alteram a estrutura das bases. A luz ultravioleta provoca mutações principalmente ao produzir dímeros de pirimidina que interrompem a replicação e a transcrição. O sistema SOS torna possível que as bactérias superem os bloqueios de replicação, mas introduz erros na replicação.

Os elementos de transposição – sequências que podem se deslocar no genoma – também podem ser responsáveis pelas mutações. Esses elementos móveis de DNA têm vários nomes, incluindo transposons, elementos genéticos de transposição, genes móveis, elementos controladores e genes jumping.

Além das mutações genicas tem as cromossômicas. Tipos de mutações cromossômicas:

As mutações cromossômicas podem ser agrupadas em três categorias básicas: rearranjos cromossômicos, aneuploides e poliploides.

Rearranjos cromossômicos são mutações que alteram as estruturas dos cromossomos. Os quatro tipos básicos de rearranjos são duplicações, deleções, inversões e translocações.

1.      Uma duplicação cromossômica é uma mutação na qual parte do cromossomo é duplicada. As duplicações têm surgido frequentemente ao longo da evolução de muitos organismos eucariotos. As duplicações cromossômicas fornecem uma forma na qual novos genes evoluem. Em muitos casos, as cópias existentes de um gene não estão livres para variar, porque elas codificam um produto que é essencial para o desenvolvimento ou função. Entretanto, após um cromossomo sofrer duplicação, existem cópias extras do gene na região duplicada. A cópia original pode fornecer a função essencial, enquanto uma cópia extra a partir da duplicação está livre para sofrer mutações e alterações.

2.      Um segundo tipo de rearranjo cromossômico é a deleção cromossômica: a perda de um segmento de cromossomo. Uma deleção cromossômica é uma mutação na qual uma parte de um cromossomo é perdida. Nos indivíduos heterozigotos para uma deleção, o cromossomo normal forma uma alça durante o pareamento na prófase I da meiose. As deleções fazem com que os genes recessivos no cromossomo homólogo sejam expressos e podem causar desequilíbrios nos produtos do gene.

3.      Um terceiro tipo de rearranjo cromossômico é uma inversão cromossômica, na qual um segmento do cromossomo é invertido – gira 180°. As inversões que não incluem o centrômero, são chamadas de inversões paracêntricas, enquanto as inversões que incluem o centrômero são chamadas inversões pericêntricas. Os organismos individuais com inversões não perdem nem ganham nenhum material genético; apenas a sequência de DNA foi alterada. Contudo, essas mutações têm profundos efeitos no fenótipo.

4.      Uma translocação ocasiona o movimento do material genético entre cromossomos não homólogos ou dentro do mesmo cromossomo. A translocação não deve ser confundida com crossing over, em que ocorre troca de material genético entre cromossomos homólogos. Em uma translocação não recíproca, o material genético se desloca de um cromossomo para outro sem nenhuma troca recíproca. Mais comumente, existe uma troca de duas vias dos segmentos entre os cromossomos, resultando em uma translocação recíproca. Nas translocações, partes dos cromossomos se deslocam para outros cromossomos não homólogos ou para outras regiões do mesmo cromossomo. As translocações podem afetar o fenótipo ao fazer com que os genes se desloquem para novos locais, onde sofrem a influência de novas sequências reguladoras, ou ao quebrar os genes e prejudicar sua função.

Além dos rearranjos cromossômicos, as mutações cromossômicas incluem alterações do número de cromossomos. As variações do número de cromossomos podem ser classificadas em dois tipos básicos: aneuploidia, que é uma alteração no número de cromossomos, e poliploidia, uma alteração do número de conjuntos de cromossomos.

Aneuploidia :Mudança no número de cromossomos individuais; SE CLASSIFICA:

1.      Nulissomia: Perda de ambos os membros de um par homólogo;

2.      Monossomia: Perda de um membro de um par homólogo;

3.      Trissomia: Ganho de um cromossomo, resultando em três cromossomos homólogos;

4.      Tetrassomia:Ganho de dois cromossomos homólogos, resultando em quatro cromossomos homólogos;

EXISTEM dois principais tipos de poliploidia: autopoliploidia, na qual todos os conjuntos de cromossomos são de uma única espécie, e alopoliploidia, na qual os conjuntos de cromossomos são oriundos de duas ou mais espécies. A autopoliploidia é provocada por acidentes da mitose ou meiose que produzem conjuntos extras de cromossomos, todos derivados de uma única espécie. A alopoliploidia surge a partir da hibridização entre duas espécies; o poliploide resultante carreia conjuntos de cromossomos derivados de duas ou mais espécies.

*IMPORTANTE: DAR UMA OLHADA NO QUADRO 8.3 PIERCE....RESUME MUTAÇÕES CROMOSSÔMICAS.

CONTRIBUIÇÃO PARA VARIAÇÃO E/OU VARIABILIDADE GENÉTICA:

Dois processos importantes são responsáveis pela variação genética: mutação e recombinação. Vimos que a mutação é uma mudança na sequência de DNA de um gene. A mutação é especialmente significativa porque é fonte primária da mudança evolutiva; novos alelos surgem em todos os organismos, alguns espontaneamente e outros resultantes de exposição à radiação ou substâncias químicas no ambiente. Os novos alelos produzidos por mutação tornam-se a matéria-prima para um segundo nível de variação, efetuado por recombinação. Por um lado, a mutação é a fonte de todas as variações genéticas, a matéria-prima da evolução. A capacidade dos organismos em se adaptar à mudança ambiental depende da variação genética nas populações naturais, e a variação genética é produzida pela mutação. Por outro lado, muitas mutações têm efeitos prejudiciais e são a causa de muitas doenças e distúrbios. As mutações também são úteis para examinar processos biológicos fundamentais. Encontrar ou criar mutações que afetam diferentes componentes de um sistema biológico e estudar seus efeitos pode levar à compreensão do sistema.

RAMALHO: a mutação gênica é a fonte original de variação genética e tem como resultado a formação de novos alelos na população. Além de ser um fenômeno raro, é também casual, e, por esta razão, ela não ocorre no sentido de fornecer ao organismo uma maior adaptação.

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